I 1618 dro han til Holland for å verve seg til krigstjeneste. Her møtte han også vitenskapsmannen Isaac Beeckman, som vekket Descartes interesser for matematikk og fysikk. I 1619 dro han til Tyskland via Danmark, for å kjempe i Tredveårskrigen på den katolske siden. Han deltok kun i et par trefninger. Febril i vinterkvarter ved Ulm langs Donaus bredder hadde han natten til 11. november 1619 en avgjørende opplevelse. Her kom Descartes på en metode som skulle løse alle tenkningens problemer. Han så for seg en ny vitenskap som omfattet absolutt sikkerhet.
Med utgangspunkt i denne opplevelsen jobbet Descartes senere fram sin tenkning i hovedverkene Om Metoden (1637), Metafysiske Meditasjoner (1641) og Filosofiens Prinsipper (1644). I 1649 ble han invitert til dronning Christina av Sveriges hoff. Christina var datter av Gustav II Adolf, som ble drept i slaget ved Lützen i 1632. Da Sverige hadde vært på den vinnende side i krigen, blomstret hoffet i Stockholm som aldri før. Derfor ønsket den vitenskaplig interesserte Christina å knytte til seg kapasiteter som kunne kaste glans over monarkiet. Ved hoffet ble Descartes en slags altmuligmann og dronningens privatlærer. Blant annet ble han satt til å skrive en sang til feiringen av fredserklæringen i Westfalen. Dronningen var kjent for sitt minimale søvnbehov. Descartes hadde vært syk og svak fra fødselen av, og vant til å ligge i sengen og gruble til langt på dag. Etter noen måneder med morgenforelesninger for dronningen i 5-tiden og et barskt, nordisk klima, døde Descartes etter et lengre sykeleie av sterk influensa. Dronningen konverterte senere til katolisismen, og flyttet til Roma. Hun er levendegjort på film av Greta Garbo.
Det er viktig å huske på at Descartes først og fremst var matematiker. Han har gitt sitt bidrag til vitenskapshistorien gjennom den analytiske geometrien, en syntese av geometri og algebra som manglet i gresk matematikk
Descartes har likevel en viktigere rolle i filosofihistorien. Moderne filosofi begynner med Descartes. Bruddet med skolastikken var sentralt i Descartes tenkning. Logikken sto sterkt i middelalderen, med sine syllogismer og resonnementer bestående av premisser og slutninger. I tilegnelsen av dette stoffet var disputasene viktige. Disputervesenet sto sterkt ved universitetene helt fram til slutten av 1700-tallet, og ble sterkt kritisert av både Descartes, John Locke (1632-1704) og vår egen Ludvig Holberg (1684-1754) i Erasmus Montanus (1723). Middelalderen hadde på denne måten bygget en sterk bro over tvilens avgrunn. Man trodde ikke på Gud, man visste at han var der oppe. I den senmiddelalderske filosofien, representert ved William Ockham (1285-1349) og nominalismen, hadde derimot Gud vokst seg så stor og allmektig, at han langt på vei ikke var til å regne med lenger. Gud hadde i prinsippet makt til å finne på hva som helst når som helst, noe som førte til at mennesket var overlatt til seg selv og sin egen usikkerhet. Broen brast, og mennesket måtte ta skjeen i egne hender.
Descartes metode var matematisk av natur, tatt fra Euklids aksiomatiske geometri. Den omfattet kombinasjonen av sikre utgangspunkter og logisk gyldige resonnementer. Utgangspunktet hans var at man måtte tvile på alt, også det man tidligere hadde ansett som sikker viten. Descartes ville ta et skritt tilbake og rive ned en verden, for siden å kunne ta to fram og bygge den opp igjen. Hans radikale tvil var tydelig inspirert av den skeptiske tradisjonen, fra antikkens Sextus Empiricus (169-210), som ble oversatt og kjent i renessansen, Agrippa von Nettesheims (1486-1535) De Vanitate Scientiarum (Om vitenskapenes fånytte) og Michel de Montaignes (1533-92) essays (essayer=forsøke). Det gjaldt å finne noe sikkert og ubetvilelig, for så logisk å utlede nye sannheter fra dette. Et problemkompleks skulle alltid deles opp i så små deler som mulig, slik at man kunne løse et delproblem av gangen. Man skulle løse de enkleste problemene først, og så de mer og mer sammensatte. Slik kunne helheten settes sammen igjen, og problemet ville ikke være like problematisk lengre. Descartes foreslår altså en analyse, etterfulgt av en syntese.
Det sikre grunnlaget for all viten Descartes fant etter å ha tvilt en stund, var vissheten om sin egen og Guds eksistens. Dette mente han var medfødte ideer, noe som knytter ham opp til den platonske tradisjonen og setter ham i motsetning til Lockes forestilling om hjernen som en fra fødselen blank tavle (tabula rasa), som venter på sanseinntrykk utenfra. Descartes kløp seg hardt i armen, og fant ut at han umulig kunne tvile på at han satt og grublet over disse tingene. Nettopp fordi han tenkte, eller for den saks skyld tvilte, måtte han også eksistere. "Jeg tenker, altså er jeg" (Cogito ergo sum). Descartes representerte således filosofiens første refleksjon over seg selv og sin egen virksomhet. Vissheten om egen eksistens bruker han videre til også å utlede Guds eksistens. Spørsmålet er om ikke Guds eksistens allerede lå implisitt i Descartes' 'jeg', og således var en garanti for Descartes' resonnement allerede før han var bevist. Descartes tar også med i betraktningen at han kan bli lurt av en ond ånd der han sitter, men om han blir det må han også fremdeles eksistere. Dessuten tror ikke Descartes den allmektige guden ville tillate noe slikt. Ut fra dette har det vært spekulert i om ikke Descartes forutsetter Guds eksistens allerede før han beviser sin egen. Videre kan det virke som om Descartes utelukker muligheten av irrasjonalitet eller galskap i sin teori, idet han mener tenkning og fornuft er det samme. Romantikken og senere Sigmund Freud (1856-1939) endrer et slikt syn.
Ved å vende det filosofiske blikket vekk fra ontologiske spekulasjoner omkring materiens innerste vesen, mot metodiske drøftinger av hva mennesket i bunn og grunn er kapabelt til å erkjenne, foretok Descartes den epistemologiske vendingen i filosofihistorien. Der antikken hadde drøftet naturens og tingenes substans og skolastikken hadde vurdert Guds og skaperverkets egentlige natur, handler moderne filosofi om forholdet mellom oss selv (subjekt) og det der ute (objekt), som er adskilt fra oss, samt vitenskapens muligheter og begrensninger. Renessansen hadde oppvurdert menneskets evner og verdighet, Hobbes konstituerte individet som politisk vesen og Descartes tok utgangspunkt i seg selv som selvstendig individ og grunnla den moderne subjektsfilosofien.
Likevel har Descartes også en ontologi, basert på et skarpt skille mellom den materielle, utstrakte substansen (res extensa) og den åndelige, tenkende substansen (res cogitans). Sjelen og legemet har i mennesket ingen direkte forbindelse med hverandre. Det at en materiell reaksjon alltid følger den samme sjelelige fornemmelse, er hos Descartes tilfeldig. De opptrer sammen, men påvirker ikke hverandre. Sjelen er bare festet til legemet i konglekjertelen (glandula pinealis) under hjernen. Materiens bevegelser har ikke bruk for noe åndelig i Descartes system. Dyrene har f.eks. ingen sjel, men er såkalte automata som ikke kjenner noen smerte. Descartes er materialist, men da han holder fast ved en sjel representerer han ikke materialismen i sin reneste form. Det var likevel han som ga 1700-tallets rene materialister muligheten til å fjerne hele sjelen og alt åndelig overhode, slik Julien Offray de La Mettrie (1709-51) gjorde i sin L'Homme Machine (1747). Her ble også tenkningen et resultat av materie i bevegelse.
Descartes brøt med middelalderens kvalitative substansbegrep, og reduserte Aristoteles' fire årsaker til bare to; den materielle (causa materialis) og den bevirkende (causa efficiens). Descartes bevegelseslære var mekanistisk. Han var også plenist, i det han benekter eksistensen av tomt rom. Her sto han i motsetning til tidens atomister, som forutsatte materielle, udelelige partikler i vakum. Hele universet var for ham et materielt plenum, som virket etter mekaniske lover. Alt fra kroppsfunksjoner til planetenes bevegelse skyldtes materie i bevegelse og sammenstøt. I sin kosmologi mente han at planetene ble trukket rundt i store, materielle virvler omkring solen. Lys skyldtes trykk i luftas subtile materie. Etter at Galileo Galilei (1564-1642) hadde blitt dømt av Inkvisisjonen bestemte Descartes seg likevel for å ikke publisere sin heliosentriske teori. Den ble i stedet utgitt posthumt. Descartes kosmologi ble deretter rådende i Frankrike fram til Isaac Newton (1642-1727) fikk gjennomslag for sin gravitasjon, atomisme samt partikkelteori for lyset, først omkring 1740. Newton og Pierre Simon de Laplace (1749-1827) fullførte Descartes mekanistiske og deterministiske verdensbilde.
Descartes verker var populære i formen, og ble raskt oversatt fra latin til fransk. Således var hans metode inkluderende og beregnet på de mange, også kvinner. Metoden var universell og hadde tydelige ahistoriske pretensjoner. Dette kan ha vært et uttrykk for en vilje hos Descartes til å skape et felles grunnlag for alle mennesker i Europa, til fremme av toleranse som svar på tidens stridigheter.
Til tross for alle bruddene med fortiden i Descartes tenkning, er det ikke vanskelig å peke på lån og kontinuitet fra middelalderfilosofien. Sine begreper og logikk har Descartes fra den aristotelisk-thomistiske (peripatetiske) filosofien. Videre er det fremdeles Gud som er garantist for at Descartes slutninger er korrekte. Gudsbevisene hans er også av senantikk og middelaldersk opprinnelse.
Descartes avgrenset et eget område for ontologien utenfor filosofien. De ontologiske overveielsene forsvant senere ut av den, og ble til naturvitenskap idet filosofi og vitenskap skilte lag som følge av økende spesialisering og fagdifferensiering i moderne tid.
Renessansens oppvurdering av mennesket, Hobbes' individ, Descartes' rasjonalisme og subjektsfilosofi, sammen med moderne naturvitenskap, som en blanding av oldtidsatomisme, Descartes' matematiserte kosmos og Bacons eksperimentalfilosfi, må sier å være modernitetens viktigste bestanddeler. Mennesket kunne ved aktiv tenkning og handling forme verden og gjøre den til sin egen.
Verket er tilegnet professorene ved det teologiske fakultetet ved Sorbonne-universitetet i Paris. Det var Mersenne som la det fram for dem. Descartes mener spørsmålet om Guds eksistens besvares bedre i filosofien enn i teologien. Til dette bruk har vi vår naturlig medfødte fornuft. Descartes vil også vise at menneskeånden er adskilt fra legemet. De bevisene Descartes vil gi er like sikre som de i geometrien. I boka finner vi seks drøftinger av filosofiens grunnlag. Meditasjonene er bygget på Descartes nedtegnelser i teltet foran kaminen den nevnte natten til 11. november 1619. Han refererer nemlig til disse omgivelsene underveis. Utgaven fra 1641 hadde originaltittelen "Meditasjoner over den første filosofi, i hvilke Guds eksistens og sjelens udødelighet påvises". En utgave fra året etter kalte han "Meditasjoner over den første filosofi, i hvilke Guds eksistens og den menneskelige sjels adskilthet fra legemet påvises". Verket er bygget opp som en analyse, med en påfølgende syntese.
Første meditasjon handler om alt det som kan og skal trekkes i tvil. Vi skal tvile på alt, påstår Descartes. Derettet skal vi finne de sikre grunnsetningene som all senere kunnskap skal bygges på. Alt han tidligere har tatt for sant, skal han nå tvile på. Descartes starter med å utelukke at han drømmer eller er gal. Det kan i prinsippet også være en ond ånd (genius) som lurer oss, men dette ville ikke Gud tillate. Vi har spesiell grunn til å tvile på de kunnskaper vi har om materielle og legemlige ting, skriver han. Alle vitenskaper om sammensatte ting er tvilsomme. Det er god grunn til å tvile på alt det som kommer inn via sansene, og vi kan bare sanse sammensatte, legemlige ting; ikke de simple og åndelige. Sansene kan bedra oss. All kunnskap basert på observasjon er usikker. De eneste kunnskapsområdene som inneholder sikre og utvilsomme grunnsetninger, er aritmetikken og geometrien. Vi må derfor befri oss fra vante forestillinger og fordommer, og øve opp sjelen til å fri seg fra sansningen. Alt det er mulig å tvile på, skal forkastes. Det som gjenstår skal være klart og tydelig (distinkt). Dette er medfødte, intuitive sannheter (common sense), som ikke er avledet av noe annet. Vi kan ikke bevise disse grunnsetningene, men man kan heller ikke tvile på dem.
I andre meditasjon skriver Descartes at vi bare kan sanse de primære sansekvalitetene, slike som form, størrelse og mengde. Sekundære sansekvaliteter, som farge, lukt og smak, kommer til i hjernen ved indre refleksjon. Slik kan vi vite at et stykke bivoks fremdeles er et voksstykke, selv om det skifter både form, lukt og smak etter at Descartes har varmet det opp ved ovnen sin. Det er ikke sanseinntrykkene som gjør at vi vet dette, men den rasjonelle slutningen. Det er lettere å erkjenne sjelen enn legemet, mener Descartes, selv om den ikke kan sanses (Locke snakket om en indre sans). Om jeg tenker, er jeg til (Cogito ergo sum). Om jeg blir lurt av en ond ånd, må jeg fremdeles være til, da det er jeg som blir lurt. Og selv om jeg tviler, er det fremdeles jeg som tviler, og ergo er jeg til da også (Dubito ergo sum). jeget er i tanken (sjelen) og ikke i kroppen. Tankekraften kan ikke tenkes bort fra meg, skriver Descartes. (Om Descartes sluttet å tenke, ville han da slutte å eksistere?) Det eneste vi kan ha sikker viten om er vår egen eksistens. Descartes kan altså bare bevise at han selv eksisterer, ikke den ytre verden. Her kan han sees som utgangspunktet for idealismen hos George Berkeley (1685-1753) og i den tyske romatikken (Hegel). Det eneste sikre var for Descartes det tenkende selv. Dette kalles solipsisme. Av denne kunnskapen kan vi utlede Guds eksistens. Sjelen og legemet er forskjellige substanser, som er adskilt. Descartes skiller mellom tankekraften uten utstrekning (res cogitans) og de materielle, utstrakte ting (res extensa). Legemer er delelige, men ikke sjelen.
I tredje meditasjon gjør Descartes også kulde og varme til sekundære sansekvaliteter. De er bare egenskaper i den subjektive betrakteren og ikke i objektet selv. Vi har videre fire typer tanker. Forestillinger (ideae) er bilder av tingene. Vi har også viljesytringer (voluntates) og sinnsbevegelser (affectus), samt dommer (judiciae). Vi har tre typer forestillinger; de medfødte (innatae), de tilkomne (adventitiae) og de vi selv har dannet (me ipso factae). Troen på medfødte ideer knytter Descartes til Platons, og senere kristendommens, sjelevandringstanke. Mennesket har altså en udødelig sjel, og således evig liv. Deretter beviser Descartes Guds eksistens. Descartes vil innføre Gud slik at alt kan bli som før, før tvilen oppstod. Både tanken (sjelen) og Gud er åndelige, immaterielle og simple vesener. Verre er det å bevise noe materielt og sammensatt. Guds eksistens trengs for å senere kunne bevise at noe i det hele tatt eksisterer utenfor vårt eget intellekt. Gud må også bevises for at vi skal kunne utelukke muligheten for at vi blir lurt. Beviset baserer seg på den logiske regelen at det ikke kan være mer i virkningen enn i årsaken. Det epistemologiske gudsbevis, lansert av Augustin (354-430), tar utgangspunkt i at ideen om Gud er medfødt og intuitiv hos alle mennesker. Ideen om et fullkomment og uendelig vesen kan dog ikke komme fra mennesket selv, som er ufullkomment og endelig. Den må derfor stamme fra noe som selv er fullkomment, nemlig Gud. Ergo eksisterer Gud. Hadde en ond ånd hatt muligheten til å lure oss, ville det vært en ufullkommenhet hos Gud. Ergo er dette ikke mulig.
I fjerde meditasjon beviser Descartes at det vi begriper klart og tydelig er sant. Gud ville ikke tillate at vi ble bedratt eller forført. Tar vi feil kommer det av at den frie vilje som Gud har gitt oss, ofte rekker lenger enn fornuften. Dette er ikke en svakhet hos Gud. Vi må altså ikke strekke oss ut over fornuftens grenser og det vi kan begripe.
I femte meditasjon følger nok et gudsbevis. Det ontologiske gudsbevis, fra Anselm av Canterbury (1093-1109), tar utgangspunkt i at vi har en forestilling om Gud som et fullkomment vesen. Om Gud er fullkommen må han også eksistere, for hadde han ikke gjort det, ville det vært en mangel ved ham. Descartes skriver her at selv vissheten i de geometriske bevisene er avhengig av gudserkjennelsen. Slik ender resonnementet hans opp i en sirkelslutning, hvor Gud har vært fastsatt allerede fra starten av. Rene ateister finner vi ikke før på 1700-tallet.
I sjette meditasjon utvikler han videre forholdet mellom sjel og legeme. Her havner han i materialistiske spekulasjoner. Menneskekroppen kan betraktes som en maskin (men er det ikke), da den ville oppføre seg akkuratt likedan om ikke en åndelig vilje styrte den. Legemet er altså ikke avhengig av sjelen.